通用动力公司研发的AGM-129A先进巡航导弹(ACM)仅由B-52H挂载,这种导弹重达3500磅(约1588千克),是一种具备高生存率的远程防区外战略武器。该导弹的全面研发工作始于1983年,1987年交付了第一批生产型导弹。该导弹采用了隐身技术,包括前掠的弹翼和埋入式发动机进气口(发动机为威廉姆斯国际公司研制的F112-WR-100涡扇发动机),这降低了导弹的雷达散射截面积,从而提高了其突破敌人防空系统的能力。通过整合激光雷达系统,提高了导航精度。AGM-129A先进巡航导弹携带有一枚W80-1热核弹头,射程超过2300英里(约3701千米)。“同温层堡垒”只能在外部挂载AGM-129A先进巡航导弹,其每侧的机翼挂架上最多可以挂载6枚该型导弹。尽管计划用来取代AGM-86B,但美国最终只生产了478枚AGM-129A。根据限制战略核武器条约的相关规定,美国方面最终于2007年做出了退役该导弹的决定。最后一批AGM-129A先进巡航导弹于2012年在新墨西哥州的科特兰空军基地被销毁。
B-52H目前配备的唯一核武器是AGM-86B空射巡航导弹,该导弹将由远程防区外(LRSO)武器取代。远程防区外武器的研发工作始于2017年8月,当时美国空军分别向洛克希德•马丁公司和雷锡恩公司授予了价值9亿美元的技术成熟度和降低风险(TMRR)合同。这种新型巡航导弹是为了突防先进的一体化综合防空系统并生存下来而设计的,它将配备一枚当量为5千吨至15万吨的W80 Mod 4热核弹头。这种导弹将能够在GPS受限的环境下使用,并且为美军提供“巡航导弹突防打击能力”至2060年。导弹的最终设计将在2022年确定,预计远程防区外武器将在空射巡航导弹退役之前(2030年前后)达到初始作战能力。