F-101B 保留了 F/RF-101A 的中段和后段机身、机翼和尾翼，重新设计了前机身以容纳具有自动搜索和跟踪模式的 MG-13 火控系统以及串列双座座舱，飞行员在前，雷达操作官在后。该机没有机炮，只使用导弹，内油减少至 7,772 升以为电子设备和武器腾出地方。由于 F-101B 比单座型要重，所以加强了起落架并改用大直径机轮，起落架舱门突出以容纳大机轮。武器为 4 枚休斯 GAR-1 半主动雷达制导或 GAR-2 红外制导“猎鹰”空空导弹，挂载在机腹的旋转武器舱门两面，每面的凹槽内可以挂载两枚，在第一对导弹发射完毕后武器舱门翻转过来露出下一对。
F-101B 侧面剖视图F-101B 奇葩的旋转式弹舱，一面是“猎鹰”空空导弹半埋式挂架，一面是“妖怪”核火箭挂架“猎鹰”空空导弹发射时挂架向下伸出麦克唐纳也设想过挂载 6 枚导弹的方案
双座“巫毒”首机（编号 NF-101B，序列号 56-232）在 1957 年 3 月 27 日首飞，比 1955 年初预计的时间晚了近 1 年。与可承受 7.33g 过载的生产型 F-101B 不同，NF-101B 的机身过载限制在了 6.33g。
首架 F-101B 56-232，注意还未安装 J57-P-55 发动机
接下来的两年里，约 50 架 F-101B 在正式服役前进行了广泛的试飞。I 类试飞在爱德华兹 AFB 进行，II 和 III 试飞分别在埃格林 AFB 和奥蒂斯 AFB 进行，1959 年 3 月 15 日试飞结束。
试飞暴露出了后座雷达操作官座位严重设计不良的问题，需做重大修改。休斯 MG-13 火控系统只是 F-89D E-6 系统的改进型，无法在 F-101B 这样的高速飞机上有效地控制武器，但如果改用 F-106A 的 MA-1 系统的话费用又会太高。麦克唐纳的唯一选择是改进 MA-13 系统的核心——中央大气数据计算机。
休斯 MG-13 火控系统的雷达
1959 年 1 月 5 日首架 F-101B 交付马萨诸塞州奥蒂斯 AFB 第 60 战斗截击机中队（FIS）。最终 F-101B 装备了 18 支防空中队（第 2、13、15、18、29、49、59、60、62、75、83、84、87、98、322、437、444 和 455FIS）。F-101B 还服役于第 4570 测试中队（TS）和第 4756 战斗机组训练中队（CCTS，后更名为第 2 战斗截击机训练中队—FITS），后两者都驻扎在佛罗里达州廷德尔 AFB，为防空司令部（ADC）进行作战适用性测试和训练。
第 60FIS 的 F-101B-95-MC 57-0388，该机后来卖给了加拿大
后期型 F-101B（Block 115 和 120）安装了改进型火控系统，并能在旋转舱门上挂载两枚道格拉斯 MB-1“妖怪”无制导核火箭，取代了两枚“猎鹰”。从 1961 年起许多早期的 F-101B 在“小车”计划下升级到此标准。MG-13 火控系统可自动实施“妖怪”火箭攻击，包括自动发射、自动转弯进行逃逸机动，并在适当的时机引爆核战斗部。由于“妖怪”体积大阻力大，并且是保密性更高的武器，通常都安装在旋转弹舱门内侧，在准备发射时才旋转露出机外。
在 1963~1966 年，许多 F-101B 在风挡前安装了红外传感器，为此拆除了可收放加油探杆。作为截击机改进项目（IIP，也被称为“大胆之旅”计划）的一部分，还改进了控制系统。多数 F-101B 在 1964~1968 年安装了自动驾驶仪的改进型俯仰控制系统以试图解决困扰“巫毒”家族的自动上仰问题。还包括升级 F-101B 的机身以增强抵御电磁脉冲的能力，安装可对付低空目标的改进型 MG-13 火控系统。
F-101B 的 IRST“妖怪”空空核火箭“妖怪”核火箭爆炸后的蘑菇云
与 F-101B 并行生产的是 F-101F 作战和换装教练机，该机最初的编号是 TF-101B。79 架 F-101F 安装了双重操纵系统，但可挂载与 F-101B 相同的武器，具备全部作战能力。在“大胆之旅”计划中多数 F-101F 安装了红外传感器和改进型火控系统。
1966 年，第 98FIS 的 F-101F 56-308
1961 年 3 月前 480 架 F-101B 交付完毕。一旦火控系统的研发问题解决后，F-101B 成为很成功的截击机。但是更快机动性更好的康维尔 F-106A“三角标枪”服役后，“巫毒”就相形见拙了。
1969 年 F-101B 开始从 USAF 退出，许多被移交给 ANG。1971 年 4 月最后两支现役 F-101B 部队——第 60 和第 62FIS 被裁撤。但是少数 F-101B 在训练部队继续服役了 10 年。1982 年 9 月 21 日最后一架“巫毒”（F-101B-105-MC 58-300）终于从廷德尔 AFB 第 2FITS 退役。
华盛顿州 ANG 第 116FIS 的退役 F-101B-80-MC57-260，摄于 1981 年
1969 年 11 月 ANG 接收了第一批 F-101B，装备了华盛顿州 ANG 第 116FIS 和缅因州 ANG 第 132FIS。明尼苏达州 ANG 第 179FIS、纽约州 ANG 第 136FIS 和第 137FIS、内华达州 ANG 第 192FIS、北达科他州 ANG 第 178FIS、俄勒冈州 ANG 第 123FIS、德州 ANG 第 111FIS 都装备了 F-101B。1981 年最后一架 F-101B 从第 111FIS 退役。1980 年 4 月 1 日 ADC 撤销后，F-101B/F 曾暂时划拨给 TAC 管辖。
科罗拉多州立大学拥有一架民用注册的 F-101B-110-MC（N8234、57-410），并用于猛烈风暴的研究。
F-101B-110-MC（N8234、57-410）绰号“灰色幽灵”
加拿大“巫毒”
1959 年加拿大政府取消了阿弗罗 CF-105“箭”2.5M 全天候截击机的研制，选择了基于 IM-99“波马克”远程导弹的面空导弹防御系统。很快加拿大就发现取消“件箭”计划是个错误，他们还是需要一种有人驾驶的远程全天候超音速截击机。为了弥补“箭”计划留下的空缺，加拿大政府决定采用 F-101B“巫毒”。
CF-105“箭”是加拿大人心中永远的痛
加拿大“巫毒”都是 USAF 的二手货。1961 年 7 月~1962 年 5 月间在“皇后路”行动之下，皇家加拿大空军（RCAF，后更名为加拿大武装力量）获得首批 56 架 F-101B，其中包括 25 架 F-101B-115-MC 和 31 架 F-10B-120-MC，都是 USAF 1959 财年的订购批次。这些飞机的加拿大编号是 CF-101B，与 USAF 的 F-101B 完全一致，RCAF 从未使用过 CF-101B 的可收放机鼻加油探杆。
此外加拿大还接收了 10 架 F-101F 双座作战教练机，包括 4 架 F-101F-116-MC 和 6 架 F-101F-121-MC。加拿大编号 CF-101F。
第 425“云雀”中队的 CF-101F 101002